Introduction

L’épisode dépressif caractérisé est un état de souffrance psychique, une dysrégulation de l’humeur qui s’exprime par une tristesse, une douleur morale. Une évaluation clinique soigneuse doit permettre de distinguer les épisodes dépressifs caractérisés modérés à sévères, nécessitant une prise en charge médicamenteuse par antidépresseur, des symptômes dépressifs isolés, souvent transitoires, qui ne justifient pas obligatoirement un médicament.
De toute façon, la prescription d’un antidépresseur n’est qu’un élément d’une démarche thérapeutique globale à laquelle une prise en charge psychothérapeutique est nécessaire.

Les antidépresseurs les plus récents (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : IRS ; inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : IRSNA ; antagonistes des récepteurs alpha 2) ont la même efficacité clinique que les médicaments de première génération (imipraminiques). Le profil d’effet indésirable est par contre différent et doit orienter la prescription.

En terme d’efficacité, la prise en charge médicamenteuse de l’Episode Dépressif Caractérisé (EDC) permet un taux de réponse qui se situe autour de 55-65%.

Les antidépresseurs sont principalement prescrits dans la l’Episode Dépressif Caractérisé (EDC). L’EDC fait l’objet de plusieurs hypothèses physiopathologiques, liés à l’ensemble de courant de la psychiatrie moderne. Pour aborder, la pharmacologie des antidépresseurs, il faut évoquer les principales hypothèses neurobiologiques de la dépression.
La première hypothèse repose sur la théorie du “déficit monoaminergique”. Cette première théorie propose que la dépression soit dû en particulier à une déficience en noradrénaline (NA) et/ou en sérotonine (5-HT). Si cette première approche permet d’aborder facilement le mécanisme d’action des antidépresseurs, elle ne peut expliquer à elle seule la physiopathologie de la dépression. Il semble que ce déficit en monoaminergique soit surtout présent chez les patients présentant un défaut du contrôle des impulsions.
La deuxième hypothèse est basée sur un fonctionnement anormal des récepteurs noradrénergiques et sérotoninergiques. L’activité noradrénergique et sérotoninergique pourrait être alteré par des mécanismes “downregulation” des récepteurs 5-HT et NA. A l’inverse, il a été suggéré que la dépression était en partie la conséquence d’une augmentation pathologique de l’activité de certains récepteurs sérotoninergiques (5-HT2C) associée à l’anxiété, mais aussi que l’augmentation de leur activité diminuerait en retour la fonctionnalité des récepteurs 5-HT1A. Cette perturbation des récepteurs pourrait elle-même être causée par une déplétion en neurotransmetteurs monoaminergiques.

MÉDICAMENTS EXISTANTS

On peut classer les antidépresseurs selon plusieurs critères, tout en sachant qu’aucun n’étant à ce jour vraiment satisfaisant. Tout d’abord selon leur structure chimique (antidépresseurs imipraminiques ; antidépresseurs non imipraminiques, non inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et enfin les IMAOs).

Une autre classification basée selon leur modulation de la transmission monoaminergique est aussi largement utilisée.
La première catégorie comprend les antidépresseurs qui augmentent la transmission sérotoninergique
Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine (IRS) : fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, citalopram, escitalopram, vortioxétine
La seconde catégorie regroupe les antidépresseurs qui augmentent principalement la transmission noradrénergique
Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (IRNA). Ces médicaments ne sont pas commercialisés en France.
La troisième regroupe les antidépresseurs qui augmentent de manière mixte les transmissions sérotoninergique et noradrénergique
Imipraminiques : imipramine, amitriptyline, clomipramine, dosulépine, doxépine
Antagonistes alpha 2 : mirtazapine, miansérine
Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA): venlafaxine, milnacipran, duloxétine
– Mécanismes atypiques agissant indirectement en augmentant les transmissions monoaminergiques : tianeptine, agomelatine
La quatrième groupe, le plus ancien, inhibe la dégradation des monoamines.
Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAOs) : moclobémide (“sélectif”), iproniazide (“non sélectif”).

MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES

Le mécanisme d’action des antidépresseurs les plus fréquemment retrouvés est essentiellement l’inhibition de la recapture des monoamines, qu’il s’agisse de la noradrénaline, de la sérotonine, ou encore de la dopamine (imipraminiques, IRS, IRSNA).
On observe également pour la plupart d’entre eux une diminution de la dégradation de ces amines (IMAOs), un blocage du rétrocontrôle inhibiteur, une action au niveau du second messager (probablement l’action commune de beaucoup d’antidépresseurs), ainsi qu’une action post-synaptique.

Actuellement d’autres médicaments commercialisées, mettent en avant d’autres mécanismes d’action. Ces médicaments peuvent être non seulement des IRSs mais aussi agissent sur différents sous types de récepteurs (antagoniste 5-HT2C) ou bien encore des antagonistes des récepteurs alpha 2 telle la mirtazapine.

Si ces mécanismes d’action modifient la libération des neuromédiateurs, ils ne peuvent pas expliquer complétement l’effet pharmacodynamique des antidépresseurs en clinique.

SITUATIONS À RISQUE OU DÉCONSEILLÉES

La prescription d’un antidépresseur imipraminique est contre indiquée
– de glaucome par fermeture de l’angle
– d’hypertrophie prostatique
– d’insuffisance cardiaque
– antécédents cardiovasculaires (infarctus, trouble du rythme, coronarité).

L’association d’un IRS/IRSNA avec un médicament pro-sérotoninergique comme la tramadol, le lithium ou les IMAOA/B expose à un risque de syndrome sérotoninergique.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Dans le cas d’un virage maniaque franc, le traitement par antidépresseur doit être interrompu.
Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique en raison de la possibilité d’abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.
Les imipraminiques doivent être utilisés avec prudence chez les sujet âgés présentant une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à la sédation ou une constipation chronique (risque d’iléus paralytique).
En cas de prise d’un IMAO, une alimentation à base de tyramine (retrouvée dans le fromage, dans la bière et autres aliments), peut provoquer des effets indésirables (accès hypertensifs).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables découlent des propriétés pharmacologiques périphériques des antidépresseurs (Tableau 2).
On retrouve ainsi les effets atropiniques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation, tachycardie, sueur, trouble de la miction).
On retrouve aussi des effets indésirables liés aux effets centraux (somnolence ou sédation, tremblements, crises convulsives, états confusionnels transitoires, inversion de l’humeur avec l’apparition d’épisodes maniaques).

 

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