La L-Dopa, précurseur de la dopamine traverse la barrière hémato-encéphalique pour être ensuite captée par les neurones dopaminergiques et transformée en dopamine. Ceci est possible tant qu’il y a suffisamment de neurones dopaminergiques nigrostriés pour assurer la synthèse, le stockage et le relargage progressif de la dopamine chez le patient parkinsonien.

Le traitement par L-dopa constitue la pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson. L’effet antiparkinsonien de la L-Dopa reste plus puissant et plus durable que celui des agonistes dopaminergiques. La L-Dopa permet d’augmenter l’espérance de vie des parkinsoniens d’environ 5 ans.

La résorption digestive est limitée par de nombreux facteurs (vitesse de vidange gastrique, décarboxylation de la L-Dopa au niveau de la paroi de l’estomac, compétition entre la L-Dopa et de nombreux acides aminés au niveau d’un transport commun lors du franchissement de la barrière intestinale). Le pic plasmatique est atteint en moyenne en 1 à 2 heures et  la demi-vie d’élimination est courte (1,5 heures). L’association avec un inhibiteur de la dopa-décarboxylase (bensérazide ou carbidopa) qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique améliore le profil pharmacocinétique avec une meilleure biodisponibilité globale et centrale et une demi-vie d’élimination qui passe à 3 heures.

La fréquence et la sévérité des effets indésirables périphériques sont limitées par l’association systématique à la L-Dopa des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase.

La dopamine provoque nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi de l’estomac et de la zone gâchette du vomissement (area postrema) et hypotension orthostatique par stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires (vasodilatation) et rénaux.

Les effets indésirables centraux dopaminergiques sont :

Les troubles psychiatriques (agitation, anxiété, délire interprétatif, hallucinations) qui seraient la conséquence d’une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésocorticolimbiques et/ou d’une hyperactivité sérotoninergique. D’autres effets indésirables dits “de classe” sont constitués par les troubles du comportement, essentiellement des comportements compulsifs à type d’addiction au jeu, d’achats compulsifs, de punding (comportements répétitifs sans but) et d’hyperséxualité. La sédation et la somnolence excessive (endormissements brusques) sont des effets indésirables fréquent alors que le pseudo syndrome malin des neuroleptiques est très rare.

Les troubles moteurs sont représentés par les fluctuations motrices et les dyskinésies qui touchent environ 86% des patients parkinsoniens approximativement après 5 à 10 ans de traitement. Plusieurs facteurs comme la diminution des capacités de stockage de la dopamine et la modification de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques post synaptiques participeraient à leur physiopathologie.

MÉDICAMENTS EXISTANTS

LEVODOPA® (L-dopa)
MODOPAR® gélule (L-dopa + bensérazide)
SINEMET®, cp (L-dopa + carbidopa)
DUODOPA® gel intestinal (L-dopa + carbidopa)
Formes à libération prolongée: MODOPAR LP® et SINEMET LP®
STALEVO® cp (L-dopa + carbidopa + entacapone)

MÉCANISMES D’ACTION DES DIFFÉRENTES MOLÉCULES

La L-Dopa est le précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. La L-Dopa exogène est captée par le neurone dopaminergique pour ensuite être transformée en dopamine.

Chez le patient parkinsonien, la capacité de synthèse et de stockage des neurones dopaminergiques nigrostriés n’est pas totalement perdue. La concentration striatale de la dopa décarboxylase (enzyme qui transforme la L-Dopa en dopamine) est fortement diminuée dans la maladie de Parkinson mais cette activité enzymatique reste néanmoins suffisante pour assurer une synthèse partielle de la dopamine après administration de L-Dopa exogène.

EFFETS UTILES EN CLINIQUE

– Maladie de Parkinson :

Le traitement par L-dopa a représenté une véritable révolution thérapeutique au début des années ’70 en permettant d’améliorer de manière spectaculaire la gène fonctionnelle des patients parkinsoniens jusqu’alors confinés au lit ou au fauteuil roulant. Elle constitue encore de nos jours la pierre angulaire du traitement de la maladie de Parkinson.

La L-Dopa reste le médicament possédant l’effet symptomatique antiparkinsonien le plus important parmi tous les autres médicaments. Elle agit principalement sur l’akinésie et la rigidité (hypertonie extrapyramidale). L’effet sur les tremblements est moindre et souvent plus tardif aprés plusiers mois de traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

>>> Effets indésirables périphériques dopaminergiques

La fréquence et la sévérité de ces effets sont limités par l’association systématique à la L-Dopa des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. La dompéridone, antagoniste dopaminergique ne franchissant pas ou peu la barrière hémato-encéphalique, atténue lui aussi de tels effets.

1) Effets digestifs :
La dopamine provoque nausées et vomissements par stimulation des récepteurs dopaminergiques de la paroi de l’estomac et de la zone gâchette du vomissement (area postrema) située dans le plancher du 4ième ventricule. Malgré sa localisation dans le tronc cérébral, on assimile cette zone à une structure périphérique car en raison de la perméabilité de la barrière hématoencéphalique à ce niveau, elle est accessible aux médicaments ne franchissant pas cette barrière.

Ces effets digestifs surviennent habituellement en début de traitement et diminuent progressivement après quelques semaines ce qui justifient l’augmentation progressive des posologies afin que ce phénomène de tolérance s’installe. La prise en charge de ces effets comprend :
– la diminution des effets par l’alimentation
– l’augmentation progressive des posologies
– un traitement anti-émétique : seule la dompéridone peut être prescrite car elle bloque les récepteurs dopaminergiques de l’area postréma, sans aggraver les signes parkinsoniens car elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
En revanche la autres antagonistes dopaminergiques utilisés comme anti-émétiques (métoclopramide, métopimazine) passent la barrière hémato-éncéphalique et bloquent les récepteurs dopaminergiques centraux empêchant la L-Dopa d’agir.

Il s’agit d’effets indésirable gênants mais ne qui nécessitant habituellement pas l’arrêt du traitement.

2) Effets cardiovasculaires :
L’hypotension orthostatique résulte de la stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires (vasodilatation) et rénaux (natriurèse).
Exceptionnellement et à plus forte dose, la dopamine peut provoquer des accès d’hypertension artérielle (par effet alpha stimulant) ou des troubles du rythme (tachycardie paroxystique par effet béta-stimulant).

 >>> Les effets indésirables centraux dopaminergiques

1) Effets moteurs :
Les fluctuations motrices et les dyskinésies sont des effets indésirables qui touchent environ 80% des patients parkinsoniens après 5 à 10 ans de traitement et constituent une source de gène fonctionnelle considérable. Leur physiopathologie est complexe et mal connue.

Les fluctuations motrices sont liées à la perte progressive des neurones nigrostriataux qui provoquerait une diminution des capacités de stockage de la dopamine, ne permettant plus de compenser les variations des concentrations plasmatiques de L-Dopa. La réponse clinique devient alors dépendante de la pharmacocinétique de la L-Dopa expliquant la survenue des akinésies de fin de doses, chaque fois que les taux cérébraux de L-Dopa passent en dessous du seuil de déblocage (Figure 1).

A un stade encore plus évolué, des modifications de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques post synaptiques aggraveraient le phénomène provoquant alors des fluctuations beaucoup plus brutales et imprévisibles : les effets ON/OFF.

Les dyskinésies après la prise de L-Dopa traduisent une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques à la dopamine. C’est probablement la pulsatilité anormale de la stimulation dopaminergique induite par la L-Dopa qui dérègle les réponses au niveau du striatum et déséquilibre l’ensemble des relais moteurs situés en aval. Ceci serait à l’origine des dyskinésies.

La prise en charge des ses complications comprend:
– la fragmentation des doses
– l’utilisation d’une forme à libération prolongée
– l’association à un agoniste dopaminergique
– l’association d’un traitement adjuvant : IMAO-B ou ICOMT pour les akinésies de fin de dose ; amantadine pour les dyskinésies

L’utilisation d’un agoniste dopaminergique lors de l’initiation du traitement antiparkinsonien permet de retarder l’apparition de ces complications motrices.

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